药物是人类在长期的生产生活和与疾病作斗争的过程中逐步发现的。在漫长的历史中，药物研发人员默认药物只能被发现，而不能被发明。直到19世纪，原子学说的提出，为合成制药提供了理论基础，才翻开了制药史上新的篇章--药物研发人员开始针对某种疾病而发明、设计药物。

新药的研发是一个逐步选择与淘汰、不断循环优化的复杂过程，这个过程漫长、艰难而又昂贵。以化学新药为例，从候选药物的临床前研究到新药上市平均需要8~10年的时间，5000种候选药物只有5种可能进入到临床试验阶段，而最终仅有1种获准上市；平均每个新药耗费高达8~10亿美元。

新药面世前都经历了什么呢？

一、临床前研究（3-6年）

● 1.疾病靶点的发现和确定：靶点与疾病的发病机制有关。有个通俗易懂的解释：把疾病比作是一把锁，那么靶点就是锁芯，只要找到锁芯，研究出锁芯的立体结构，那么我们就可以根据他的立体结构为其配备一把专用钥匙，这把专用钥匙就是我们要找的新药。

● 2.先导化合物的选择：所谓先导化合物，简称先导物，是经各种方法得到的具有某种特定生物活性且结构新颖的化合物，用于进一步的结构改造和修饰，是现代新药研发的出发点。先导化合物主要来源于对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成中间体的筛选等。靶点确定后，用计算机描绘出靶点的立体结构，并将各种化合物的结构与其进行拟合，寻找出相应的先导物。设计先导物的合成路线，并在实验室进行先导物的合成。并对合成后的先导物进行结构检测。

● 3.体外药效试验：在合成先导物后，需要进行体外药效试验（细胞实验），初步验证药物的药效。因先导物存在某些缺陷，如作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学以及代谢上不稳定等，需要对先导物进行化学修饰，进一步优化，最终得到理想的目标化合物。

● 4.体内试验（动物试验）：体外药效试验通过后，需进行体内试验，验证药效。动物模型在药物研发中发挥了关键的作用，因为复杂的疾病机制通常只能通过动物实验确定，药监部门也要求在人体用药前进行动物试验。通过动物模型代替人体进行的药理、毒理试验，所获得的安全性和有效性结论则用来决定是否值得进行以人体为试验对象的临床试验。

● 5.药物剂型的优化及分析：通过药剂学研究，进行处方设计，选择治疗作用更为显著的剂型及给药途径，确定处方并对药物进行杂质检测，使其符合药典规定。

● 6.新药临床研究的申请

二、临床研究（3~7年）

三、批准上市（0.5-2年）

新药生产上市申请：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售的药品的安全性、有效性、质量可控性等进行系统评价，并决定是否同意其申请的审批。

四、上市后研究

这一阶段为临床监测期：IV期临床，受试者要大于2000 例，同时要进行社会性考察。考察药物随着使用人数的扩大，使用时间的增长，是否存在药效和安全性隐患。如果批准上市的药物在这一阶段被发现了新的严重不良反应，比如显著增加服药人群心血管疾病发生率，药物会被加注警告说明，甚至下架。

五、上市后再审批（一般上市后4~10年）

这一阶段目的是重新审核NDA中的有效性和安全性。

从无到有的创造新药，科学家们动辄付出数以十年计的努力，有时还需要一些命运的垂青才有可能攻克一种棘手的疾病。很多时候，研发的阶段性胜利不代表发现新药，而是通过无数次的努力把不可能的选项排除掉，最终变成概率上的可能。但也只有通过这样庞大的、有价的投入，最终才能换取无价的生命。药物虽小，却凝结了众多从业者的心血。想对所有的医药工作者致以崇高的敬意，也希望我们不忘初心，稳步向前，为医药健康产业做出更多贡献！

专家简介：

王 伟：

济南市第二人民医院药物临床试验机构办公室秘书，药理学硕士，从事药学工作14年，曾在济宁医学院附属医院、临沂市妇幼保健院等多家三甲医院参与筹建静配中心及GCP机构，多次参与制定并修订科室制度及SOP，对药物临床试验机构的运行与管理深有见解。

任山东省药学会药剂专业委员会委员、山东省药理学会药物临床试验伦理专业委员会委员、山东省循证药学专业委员会委员、济南药学会第一届医院药学专业委员会委员等。